皮膚外用制劑的流變學(xué)研究進(jìn)展

      【摘 要】 皮膚外用制劑包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼劑、貼膏劑等，為臨床上的常用劑型之一，可避免首過(guò)效應(yīng)，使用方便。流變學(xué)可描述產(chǎn)品的流動(dòng)特性和力學(xué)性能，反映制劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，已成為皮膚外用制劑的重要研究?jī)?nèi)容。流變學(xué)研究通常分為穩(wěn)態(tài)流變學(xué)和動(dòng)態(tài)流變學(xué)兩種，用于研究樣品的液體行為和固體行為。本文從兩種流變學(xué)方法出發(fā)，綜述了皮膚外用制劑的研究進(jìn)展及常用的數(shù)據(jù)分析模型，以期為皮膚外用制劑的流變學(xué)研究提供參考。

        在藥物的臨床使用中，皮膚外用制劑作為常見(jiàn)的給藥類型，主要有軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼劑、貼膏劑等劑型。皮膚給藥具有諸多優(yōu)勢(shì)，可避免藥物在口服給藥后受胃中酸性環(huán)境和胃腸道黏液的影響[1]；減少血藥濃度峰谷變化，從而降低藥物的不良反應(yīng)；直接作用于靶部位發(fā)揮藥理作用；減少給藥次數(shù)，且患者可自主用藥，用藥依從性較高；在使用過(guò)程中，如發(fā)生不良反應(yīng)，可隨時(shí)中斷給藥[2]。

        流變學(xué)主要是研究物質(zhì)變形與流動(dòng)的一門學(xué)科，美國(guó)物理化學(xué)家Bingham于 1928年正式提出“流變學(xué)”的概念，字頭取自古希臘哲學(xué)家Heraclitus所說(shuō)的“πανταρετ”，意為萬(wàn)物皆流[3]。變形是固體的主要性質(zhì)之一，指對(duì)某一物體外加壓力后，其內(nèi)部各部分的形狀和體積發(fā)生的變化。流動(dòng)是液體和氣體的主要性質(zhì)之一，其流動(dòng)的難易程度與流體本身的黏性相關(guān)。流變學(xué)研究的主要對(duì)象是流體的流動(dòng)行為、半固體的黏彈性以及固體的變形行為等。在藥學(xué)領(lǐng)域，可以應(yīng)用流變學(xué)理論對(duì)皮膚外用制劑（如軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等）的劑型設(shè)計(jì)、處方組成、工藝參數(shù)、質(zhì)量控制、貯藏、使用、安全性、有效性等進(jìn)行評(píng)價(jià)，并具有一定的指導(dǎo)作用[4-7]。例如，皮膚外用制劑的流變學(xué)性質(zhì)會(huì)影響其從瓶狀或管狀容器中的擠出行為，產(chǎn)品在皮膚上的鋪展性和黏附性，以及藥物從基質(zhì)中的釋放等，進(jìn)而影響產(chǎn)品的有效性和安全性[5]。

        物質(zhì)的黏彈性是流變學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容，包括黏性和彈性。一般來(lái)說(shuō)，樣品受到外力作用后發(fā)生緩慢變形，表現(xiàn)為黏性行為；在變形力消除后，樣品逐漸恢復(fù)至原有結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出彈性行為。良好的黏性可以保證皮膚外用制劑與藥用部位的緊密貼合，確保制劑在使用過(guò)程中不會(huì)脫落，且不會(huì)輕易流動(dòng)；良好的彈性可以使制劑具有更佳的儲(chǔ)存穩(wěn)定性[8]。近年來(lái)，我國(guó)愈加重視皮膚外用制劑的流變學(xué)研究，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局最新頒布的《中華人民共和國(guó)藥典》（2020年版）四部中收錄了黏度的測(cè)定方法。此外，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2018年7月1日頒布的《新注冊(cè)分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求（征求意見(jiàn)稿）》明確要求，需將皮膚外用制劑的流變特性作為制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行相應(yīng)研究[9]。流變學(xué)性質(zhì)研究方法主要分為穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究和動(dòng)態(tài)流變學(xué)研究，通過(guò)兩種方法的有機(jī)結(jié)合，可以充分剖析制劑的流變學(xué)性質(zhì)。

        1、穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究
        穩(wěn)態(tài)測(cè)試是在恒定的剪切速率下，觀察黏度或應(yīng)力隨時(shí)間的變化[10]。對(duì)樣品進(jìn)行穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究，可以獲得流變曲線、屈服應(yīng)力、觸變性和蠕變性等流變學(xué)特征，這些參數(shù)均可作為制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，指導(dǎo)制劑的開(kāi)發(fā)。

       1.1 流變曲線
        流變曲線是指流體的剪切應(yīng)力與剪切速率之間的關(guān)系曲線，可以通過(guò)公式η=τ/γ來(lái)描述，其中，τ為剪切應(yīng)力；γ為剪切速率；η為黏度，可通過(guò)流變曲線的斜率獲得。根據(jù)流變曲線，可以得到流體的黏度隨剪切速率的變化。當(dāng)流體受到剪切作用時(shí)，可以根據(jù)剪切應(yīng)力隨剪切速率的變化趨勢(shì)來(lái)判斷流體的類型（如圖1所示），其中，隨著剪切速率的增大，牛頓流體的剪切應(yīng)力呈線性增大，其黏度保持不變；假塑性流體的剪切應(yīng)力逐漸減小，其黏度也隨之降低；脹塑性流體的剪切應(yīng)力逐漸增大，其黏度也隨之升高[11]。

        皮膚外用制劑通常表現(xiàn)出非牛頓性，高剪切力的作用會(huì)導(dǎo)致黏度的降低，便于在皮膚表面的鋪展[12]，制劑的鋪展性直接與患者在使用過(guò)程中的直觀感受及治療順從性相關(guān)[13-14]。吳曉鸞等[15]使用錐板型流變儀測(cè)定了鹽酸金霉素眼膏的流變曲線，發(fā)現(xiàn)眼膏劑的黏度隨剪切速率的增加而顯著減小，表明此產(chǎn)品為剪切變稀的假塑性非牛頓流體。Xie等[16]研究了丹皮酚凝膠的流變學(xué)性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其黏度隨剪切速率的增加而減小，為剪切變稀的非牛頓假塑性流體，這種性質(zhì)有利于凝膠在鼻腔的剪切作用下保持低黏度狀態(tài)，增加流動(dòng)性，從而使凝膠到達(dá)更深的嗅覺(jué)區(qū)，更好地發(fā)揮藥效。另外，采用合適的數(shù)學(xué)模型對(duì)流變曲線進(jìn)行擬合，可得到制劑的屈服應(yīng)力、零剪切黏度、無(wú)限剪切黏度等參數(shù)，進(jìn)一步表征流變行為。

        1.2 屈服應(yīng)力
        屈服應(yīng)力是表征樣品開(kāi)始流動(dòng)或停止流動(dòng)的臨界應(yīng)力，可用于評(píng)估皮膚外用制劑在使用過(guò)程中的鋪展性以及產(chǎn)品灌裝時(shí)的易實(shí)現(xiàn)性[17]。反映屈服應(yīng)力的數(shù)值為屈服值，它在微觀上反映粒子在三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的相互作用力[18-20]。Kamal等[21]研究了睪酮透皮凝膠處方對(duì)屈服應(yīng)力的影響，研究發(fā)現(xiàn)卡波姆用量增加會(huì)導(dǎo)致用于中和的羧基和鈉離子的比率增加，并形成卡波姆間隙，卡波姆的溶脹作用使間隙彼此壓緊，使得處于間隙之間部分的剛性逐漸增強(qiáng)，導(dǎo)致凝膠屈服應(yīng)力的增大；氫氧化鈉含量升高，會(huì)引發(fā)滲透壓的不平衡和較強(qiáng)的靜電相互作用，這兩種作用均會(huì)使得卡波姆間隙相互擠壓，導(dǎo)致屈服應(yīng)力增大。Futamura等[22]研究了羥丙基甲基纖維素（HPMC）對(duì)石蠟油乳液性質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)隨乳液中HPMC濃度的升高，屈服應(yīng)力逐漸增大。屈服應(yīng)力較高時(shí)，在一定的剪切力作用下，乳滴不易朝剪切流動(dòng)方向移動(dòng)，且不易破裂，具有良好的穩(wěn)定性。

        1.3 觸變性
        觸變性是指體系在攪動(dòng)或其他機(jī)械作用下，分散體系的黏度或剪切應(yīng)力隨時(shí)間變化的一種流變學(xué)現(xiàn)象[23]。對(duì)于乳膏等皮膚外用制劑，觸變性越大，表明樣品從半固體變?yōu)榱黧w后，恢復(fù)成原狀態(tài)的能力越大，其阻止沉淀發(fā)生的能力越強(qiáng)，制劑就越穩(wěn)定。一般來(lái)說(shuō)，皮膚外用制劑在使用過(guò)程中會(huì)經(jīng)受反復(fù)的擠壓操作，為保證制劑具有良好的物理穩(wěn)定性，需通過(guò)觸變性來(lái)判斷微觀結(jié)構(gòu)的恢復(fù)程度，從而保證其藥效[5]。因此，觸變性是皮膚外用制劑穩(wěn)定性的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。劉科等[24]發(fā)現(xiàn)有些分散體系的黏度隨剪切時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，靜止后又恢復(fù)，即具有時(shí)間因素的剪切變稀現(xiàn)象，稱為正觸變性。反之，如果分散體系的黏度隨剪切時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，即具有時(shí)間因素的剪切變稠現(xiàn)象，稱為負(fù)觸變性，或震凝性。觸變性可反映體系在一定外力下內(nèi)部結(jié)構(gòu)的變化，一般來(lái)說(shuō)，正觸變性表明在外力作用下體系內(nèi)某種結(jié)構(gòu)的破壞速率大于其恢復(fù)速率，使得制劑在快速剪切時(shí)，黏度迅速降低，便于在患處的均勻涂抹；且在停止剪切后，制劑在短時(shí)間內(nèi)即可恢復(fù)至原有黏度，利于制劑在用藥部位的長(zhǎng)時(shí)間黏附，減少藥物的使用次數(shù)；而發(fā)生震凝效應(yīng)時(shí)，體系內(nèi)部形成了某種新的結(jié)構(gòu)，此性質(zhì)導(dǎo)致制劑在快速剪切時(shí)，黏度迅速增大，產(chǎn)生結(jié)塊現(xiàn)象，導(dǎo)致涂抹困難，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果，降低患者的順應(yīng)性[3]。陳麗梅等[25]發(fā)現(xiàn)不同冷卻速度制備的乳膏，其觸變性存在顯著差異；冷卻速率為2.25 ℃/min和1.74 ℃/min的乳膏呈正觸變性，而0.89 ℃/min和0.18 ℃/min的乳膏呈負(fù)觸變性，此種性質(zhì)的乳膏更適用于皮膚外用。

        通常采用“振蕩-旋轉(zhuǎn)-振蕩”3段測(cè)試法測(cè)定樣品的觸變性，也稱為ORO測(cè)試，即第一步，使用線性黏彈區(qū)內(nèi)的低應(yīng)變值進(jìn)行極低剪切的振蕩測(cè)試，以模擬靜態(tài)特性；第二步，使用高剪切速率進(jìn)行強(qiáng)烈剪切的旋轉(zhuǎn)測(cè)試，以模擬使用期間樣品的結(jié)構(gòu)分解；第三步，使用與第一步測(cè)量段相同的線性黏彈區(qū)的低應(yīng)變值，以模擬靜態(tài)時(shí)的結(jié)構(gòu)恢復(fù)[26]。在兩個(gè)進(jìn)行振蕩的測(cè)量段中，使用相同的角頻率進(jìn)行測(cè)試。在三段法測(cè)試觸變性的研究中，恢復(fù)后形成的體系結(jié)構(gòu)與原體系可能不同，即在流變學(xué)曲線中表現(xiàn)為剪切速率上升和降低前后，曲線并不重合，形成觸變環(huán)，其面積越大，表明觸變性越大[27]。吳曉鸞等[28]研究了不同類型的眼用制劑，發(fā)現(xiàn)其均具有較強(qiáng)觸變性，表現(xiàn)為在低剪切時(shí)具有較高黏度，在高剪切時(shí)黏度較低，隨后恢復(fù)低剪切時(shí)，黏度也隨之恢復(fù)。這種流變學(xué)性質(zhì)將有助于產(chǎn)品的使用，剛滴入眼睛時(shí)，眼瞼的快速剪切使產(chǎn)品的黏度降低，有利于制劑的充分涂布；當(dāng)眼瞼停止剪切時(shí)，產(chǎn)品的黏度逐漸恢復(fù)，保證藥物的長(zhǎng)時(shí)間停留，利于更好地發(fā)揮藥效。

        描述觸變性流體的流變行為時(shí)，可以選擇適當(dāng)?shù)谋緲?gòu)模型。本構(gòu)模型是表示流體本構(gòu)關(guān)系的物理模型，本構(gòu)關(guān)系可以將描述連續(xù)介質(zhì)變形的參量與描述內(nèi)力的參量相聯(lián)系，是流體宏觀力學(xué)性能的綜合反映。不同類型流體的觸變性可以不同的本構(gòu)模型來(lái)描述：（1）對(duì)于無(wú)彈性、無(wú)屈服應(yīng)力的流體，可用Moore模型、冪率模型和Cross模型來(lái)表征其觸變行為；（2）具有屈服應(yīng)力流體的觸變行為可用Worrall-Tuliani模型、雙線性模型和冪率模型來(lái)表征其觸變行為；（3）對(duì)于同時(shí)具有黏彈性和觸變性行為的流體，可以采用結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)模型、Quemada模型來(lái)表征其觸變行為[29]。Razavi等[26]測(cè)定了Salep和Balangu樣品的剪切應(yīng)力-剪切速率曲線，使用二階結(jié)構(gòu)動(dòng)力學(xué)模型、Weltman模型、一階應(yīng)力衰減模型來(lái)描述觸變性，經(jīng)擬合程度（R2）對(duì)比，最終選用具有非零穩(wěn)態(tài)應(yīng)力的一階應(yīng)力衰減模型（R2>0.96），通過(guò)此模型可得到屈服應(yīng)力、平衡應(yīng)力等參數(shù)，以此進(jìn)一步優(yōu)化處方和制備方法。

        1.4 蠕變
        蠕變是指對(duì)物質(zhì)附加一定應(yīng)力時(shí)，其隨著時(shí)間變化表現(xiàn)為一定的伸展性或形變，是材料的緩慢變形[30]。只要所施加的應(yīng)力與相應(yīng)應(yīng)變成一定的比例，黏彈性的相關(guān)理論——Boltzmann 疊加原理就可以應(yīng)用于蠕變實(shí)驗(yàn)中[31-33]。它是測(cè)試皮膚外用制劑黏彈性最為簡(jiǎn)便的方法之一。皮膚外用制劑的蠕變曲線通?？煞譃?個(gè)區(qū)域：（1）瞬時(shí)彈性區(qū)域，代表一級(jí)結(jié)構(gòu)鍵的彈性拉伸；（2）彎曲的黏彈性區(qū)，表示由于二級(jí)鍵的斷裂和重整以及黏性流動(dòng)而產(chǎn)生的晶體或液滴的取向，所有鍵都不會(huì)以相同的速率斷裂和重整，并且將存在較寬范圍的延遲時(shí)間（即黏度與彈性之比）；（3）應(yīng)力消除后，應(yīng)變的響應(yīng)稱為恢復(fù)曲線，瞬時(shí)彈性區(qū)域和黏彈性區(qū)域分別全部或部分恢復(fù)，黏性區(qū)域無(wú)法恢復(fù)[34]。

        樣品的“蠕變-恢復(fù)”特性測(cè)定分兩步完成，首先保持應(yīng)力恒定，隨時(shí)間的變化，逐漸改變應(yīng)變，這一步驟稱為蠕變；隨后將應(yīng)力全部或部分解除，觀察已發(fā)生的應(yīng)變隨時(shí)間的變化，這一步驟為恢復(fù)。“蠕變-恢復(fù)”測(cè)試可以反映低速下產(chǎn)品的黏彈性特征，零黏度應(yīng)力測(cè)定可以反映產(chǎn)品的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和剪切后結(jié)構(gòu)的可恢復(fù)性。其中，變形量越低，表明分散體系越穩(wěn)定；如果樣品在短時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出較大的形變，表明產(chǎn)品的彈性較好；在測(cè)定中的變形量較小，表明產(chǎn)品的穩(wěn)定性更佳[35]。Eccleston 等[30]研究了不同處方的西托醇乳膏的蠕變性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其蠕變行為差異較大，且不同貯存時(shí)間的各處方的蠕變行為也表現(xiàn)出較大差異，因此可將蠕變行為作為處方篩選的重要依據(jù)。Korhonen 等[33]研究了不同類型表面活性劑（如脫水山梨糖醇單酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯和單油酸酯等）對(duì)乳膏性質(zhì)的影響，測(cè)定了不同處方乳膏的流變性質(zhì)，并使用 Burger 模型和 Maxwell 模型對(duì)蠕變測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示表面活性劑的雙鍵結(jié)構(gòu)可能會(huì)降低乳膏的彈性，且隨表面活性劑烷基鏈的增長(zhǎng)和用量的增加，乳膏的彈性增加，其穩(wěn)定性也更好。

        2、動(dòng)態(tài)流變學(xué)研究
        穩(wěn)態(tài)流變學(xué)測(cè)試中，其終點(diǎn)施加的應(yīng)力往往已遠(yuǎn)大于線性黏彈區(qū)所對(duì)應(yīng)的應(yīng)力，在此應(yīng)力條件下，樣品結(jié)構(gòu)會(huì)受到破壞或重排，而動(dòng)態(tài)流變測(cè)試由于施加的應(yīng)力較小，通常認(rèn)為其對(duì)樣品不具有破壞性，而動(dòng)態(tài)流變學(xué)主要評(píng)估在小幅度應(yīng)力下樣品的黏彈性[36]。另外，對(duì)于具有顯著觸變性的流體，在進(jìn)行流變學(xué)研究時(shí)，因其具有時(shí)間依賴性的剪切變稀或變稠行為，導(dǎo)致簡(jiǎn)單的穩(wěn)態(tài)剪切方法無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)定樣品在某一剪切速率下的動(dòng)力黏度，就需要進(jìn)行動(dòng)態(tài)即振蕩剪切條件下的流變學(xué)性質(zhì)研究[37]。

        動(dòng)態(tài)流動(dòng)分析是對(duì)樣品施加正弦剪切應(yīng)變，研究樣品在交變外力或應(yīng)力作用下的流變特性，主要測(cè)定流體的儲(chǔ)能模量 G′、損耗模量 G″與復(fù)數(shù)黏度 η*。模量與制劑的穩(wěn)定性相關(guān)，Okuro 等[38]在選擇十六烷作為油相成分時(shí)，凝膠的彈性模量為3.0 ×106 Pa，黏性模量為3.0 ×105 Pa；而選擇中鏈甘油三酸酯作為油相成分時(shí)，凝膠的彈性模量為2.7 ×104 Pa，黏性模量為4.0 ×103 Pa，表明低極性的油相成分可以顯著提高凝膠的穩(wěn)定性；同時(shí)發(fā)現(xiàn)低極性組分對(duì)凝膠的熱穩(wěn)定有較大改善。陳倩倩等[23]研究了卡波姆980和981不同比例對(duì)雙唑泰凝膠的影響，發(fā)現(xiàn)隨卡波姆980比例的增加，凝膠的彈性模量和黏性模量均有較大提高，體系的穩(wěn)定性大大增強(qiáng)。陳丹等[39]發(fā)現(xiàn)布洛芬乳膏的儲(chǔ)存模量和黏性模量均較大，在貯存期間，乳膏的內(nèi)部膠網(wǎng)結(jié)構(gòu)具有較大的抵抗外力而不發(fā)生形變的能力，可以長(zhǎng)時(shí)間維持較高的彈性。吳曉鸞等[15]研究了卡波姆眼用凝膠劑的動(dòng)態(tài)流變學(xué)性質(zhì)，在低剪切時(shí)，凝膠的彈性模量大于黏性模量，即在靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)制劑不易流動(dòng)；在高剪切時(shí)，凝膠的黏性模量大于彈性模量，即在使用過(guò)程中，制劑的黏附力更強(qiáng)，這兩種性質(zhì)均保證了卡波姆凝膠劑的穩(wěn)定性和藥效的發(fā)揮。

        復(fù)數(shù)黏度與很多高分子體系穩(wěn)態(tài)剪切的動(dòng)力黏度具有相關(guān)性，其定義為：η*=√（Gˊ/ω）2+(Gˊˊ/ω)2，其中ω為角頻率，復(fù)數(shù)黏度本身是線性行為，小振幅的振蕩剪切流動(dòng)對(duì)流體中的結(jié)構(gòu)僅有微小的擾動(dòng)，沒(méi)有強(qiáng)剪切流動(dòng)對(duì)結(jié)構(gòu)造成的破壞，故復(fù)數(shù)黏度更能反應(yīng)流體的流變性質(zhì)[40]。

        在動(dòng)態(tài)流變學(xué)研究中，當(dāng)對(duì)樣品施加的應(yīng)變或應(yīng)力在一定范圍內(nèi)時(shí)，樣品產(chǎn)生的形變能夠完全恢復(fù)，即其結(jié)構(gòu)未受到破壞，此應(yīng)變或應(yīng)力區(qū)間為線性黏彈區(qū)；當(dāng)應(yīng)變或應(yīng)力超出此范圍，樣品的結(jié)構(gòu)就會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化[20]。通常，可以通過(guò)應(yīng)力掃描確定樣品的線性黏彈區(qū)；選擇在線性黏彈區(qū)的應(yīng)力，通過(guò)改變頻率或溫度，進(jìn)行頻率掃描或溫度掃描，進(jìn)一步剖析樣品的流變性質(zhì)。

        2.1 應(yīng)力掃描
        應(yīng)力掃描是固定掃描頻率，使應(yīng)變呈振幅逐漸改變的正弦變化（一般為由小到大的階梯式變化，常用0.01% ~ 100%），記錄應(yīng)變與彈性模量或黏性模量的關(guān)系曲線，結(jié)果通常采用對(duì)數(shù)變化。

       對(duì)皮膚外用制劑進(jìn)行應(yīng)力掃描，可以得到的參數(shù)有：（1）樣品強(qiáng)度：即 Gˊ、G"的絕對(duì)值大小，以及二者的相對(duì)大小，代表了樣品的狀態(tài)（膠體還是流體）、強(qiáng)度（軟硬）；（2）線性黏彈區(qū)：通常選擇Gˊ函數(shù)的曲線計(jì)算線性黏彈區(qū)范圍[26]。在線性黏彈區(qū)內(nèi)，儲(chǔ)能模量與損耗模量與應(yīng)變無(wú)關(guān)，其僅與分子結(jié)構(gòu)相關(guān)。具有較寬線性黏彈區(qū)域的樣品抵抗外部應(yīng)力的能力越大，穩(wěn)定性也越好；（3）屈服應(yīng)力：應(yīng)力掃描中，線性黏彈區(qū)邊界處的剪切應(yīng)力為屈服應(yīng)力；（4）流動(dòng)點(diǎn)：當(dāng)線性區(qū)內(nèi)G′>G″時(shí)，在應(yīng)變掃描的曲線上G′、G″通常會(huì)有一個(gè)交點(diǎn)，即流動(dòng)點(diǎn)，流動(dòng)點(diǎn)是損耗模量G″等于存儲(chǔ)模量G′時(shí)所對(duì)應(yīng)的剪切應(yīng)力，也是其固體結(jié)構(gòu)開(kāi)始流動(dòng)時(shí)所需的臨界剪切應(yīng)力[41]，當(dāng)所施加的應(yīng)力超過(guò)流動(dòng)點(diǎn)時(shí)，樣品的微觀結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生不可逆的變形[42]；較大的流動(dòng)點(diǎn)是樣品在更大程度上抵抗外部應(yīng)力的標(biāo)志，也是穩(wěn)定性更好的標(biāo)志[43]。Kamal等[21]發(fā)現(xiàn)睪酮透皮凝膠中乙醇的用量為30%時(shí)，凝膠的流動(dòng)點(diǎn)為200%；乙醇含量為0.5%時(shí)，流動(dòng)點(diǎn)為100%。屈服值隨乙醇含量的增加而增加，且當(dāng)乙醇含量為30%時(shí)，凝膠的物理穩(wěn)定性最佳。這些參數(shù)均可作為皮膚外用制劑的質(zhì)量控制參數(shù)，用于指導(dǎo)處方和工藝參數(shù)的摸索。

        2.2 頻率掃描
        頻率掃描是應(yīng)力呈固定振幅正弦變化（在線性區(qū)內(nèi)），逐漸改變振蕩頻率（一般為由大到小的階梯式變化，常用100 ~ 0.1 rad/s），記錄頻率與模量的關(guān)系曲線，結(jié)果通常采用對(duì)數(shù)變化，可以反映樣品性質(zhì)與時(shí)間尺度的關(guān)系。頻率掃描可以獲得制劑的G′、G″和損耗因子tanб （G″與 G′的比值）等參數(shù)。高頻率掃描段可以表征樣品在受到短時(shí)間（正弦波的振蕩周期短）應(yīng)變或應(yīng)力時(shí)的響應(yīng)狀態(tài)，用來(lái)模擬皮膚外用制劑在使用過(guò)程中的擠出、涂抹等行為；低頻率掃描段可以表征樣品在受到長(zhǎng)時(shí)間（正弦波的振蕩周期長(zhǎng)）應(yīng)變或應(yīng)力時(shí)的響應(yīng)狀態(tài)，用來(lái)模擬制劑在貯存過(guò)程（受到的剪切力較?。┲械姆€(wěn)定性。頻率掃描可以指導(dǎo)制劑制備過(guò)程中工藝參數(shù)的篩選，如乳膏在制備過(guò)程中的均質(zhì)轉(zhuǎn)速、均質(zhì)時(shí)間等參數(shù)會(huì)對(duì)產(chǎn)品的G′、G″等產(chǎn)生較大影響，因此可以通過(guò)監(jiān)控流變行為來(lái)調(diào)整工藝參數(shù)，以達(dá)到目前產(chǎn)品的高效開(kāi)發(fā)和質(zhì)量可控。

        吳曉鸞等[44]對(duì)普羅雌烯乳膏進(jìn)行頻率掃描，結(jié)果顯示隨振蕩頻率的增大，彈性模量和黏性模量均逐漸增大。彈性模量一直大于黏性模量，說(shuō)明普羅雌烯乳膏在靜置狀態(tài)下的性質(zhì)穩(wěn)定，便于貯存，且在較高剪切狀態(tài)下也較穩(wěn)定。另外，復(fù)數(shù)黏度隨振蕩頻率的增大而下降，表明乳膏為剪切變稀的非牛頓流體。Chegini 等[45]對(duì)眼部注射用交聯(lián)黃芪酸水凝膠進(jìn)行頻率掃描，發(fā)現(xiàn)彈性模量和黏性模量顯示出對(duì)頻率的依賴性，且隨頻率的增加呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，但彈性模量在14 ~ 249 Pa 之間均高于黏性模量，損耗因子對(duì)頻率的增加均小于1，表明在線性區(qū)內(nèi)，凝膠主要表現(xiàn)為彈性，整個(gè)系統(tǒng)表現(xiàn)為固體隨頻率變化顯示出可變的黏度特性。林國(guó)鋇等[46]研究了不同輔料對(duì)壓敏膠流變性能的影響。在壓敏膠中添加促滲透劑肉豆蔻酸異丙酯時(shí)，發(fā)現(xiàn)低頻率下的彈性模量和復(fù)數(shù)黏度降低，導(dǎo)致貼劑的持黏性降低；而在處方中添加抑晶劑共聚維酮S-630 時(shí)，發(fā)現(xiàn)低頻率下的彈性模量和復(fù)數(shù)黏度增高。因此，在貼劑的處方開(kāi)發(fā)中，可以通過(guò)調(diào)整促滲透劑和抑晶劑，或者調(diào)整其他輔料，以達(dá)到期望的流變性質(zhì)。

        2.3 溫度掃描
        溫度掃描是選擇在線性黏彈區(qū)范圍內(nèi)的某個(gè)應(yīng)變條件下，固定振蕩頻率，考察儲(chǔ)存模量、黏性模量和復(fù)數(shù)黏度隨實(shí)驗(yàn)溫度的變化，有助于確定樣品在不同溫度下的流變學(xué)性質(zhì)變化情況。如陰道用乳膏劑的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，需研究乳膏在陰道溫度和儲(chǔ)存溫度下的流變性質(zhì)，以確保制劑在使用過(guò)程中的患者順應(yīng)性和良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，此時(shí)可以通過(guò)溫度掃描判斷乳膏在較大溫度范圍內(nèi)的流變性質(zhì)變化，以用于指導(dǎo)制劑的開(kāi)發(fā)。吳曉鸞等[44]進(jìn)行溫度掃描后發(fā)現(xiàn)，普羅雌烯乳膏的G′、G″、η*等參數(shù)在溫度高于35 ℃時(shí)出現(xiàn)整體下降的趨勢(shì)，表明普羅雌烯乳膏在室溫條件下較穩(wěn)定，而其性質(zhì)、結(jié)構(gòu)等在溫度較高時(shí)會(huì)發(fā)生變化，應(yīng)該在室溫條件下儲(chǔ)存。王珊珊等[47]使用溫度掃描測(cè)定了雌二醇陰道用生物黏附性溫敏型凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度，結(jié)果顯示凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度為30.5 ℃；當(dāng)溫度較低時(shí)，G″>G′，即凝膠呈自由流動(dòng)的液體狀，而溫度較高時(shí)，G′>G″，即凝膠呈固體形態(tài)；此行為可使凝膠在給藥器具內(nèi)具有良好的流動(dòng)性，在陰道給藥時(shí)有利于凝膠的鋪展，作用一定時(shí)間后，凝膠可粘附在陰道內(nèi)壁，持續(xù)發(fā)揮藥物作用。

        3、流變學(xué)數(shù)據(jù)分析方法
        3.1 數(shù)學(xué)模型
        在對(duì)物質(zhì)的流變學(xué)特征進(jìn)行測(cè)定后，可以使用數(shù)學(xué)模型對(duì)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行擬合，尋找與樣品的流變學(xué)特征相吻合的數(shù)學(xué)模型，計(jì)算出可以表征樣品流變學(xué)特征的關(guān)鍵參數(shù)。在穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究中，目前常用的流變學(xué)數(shù)學(xué)模型有Power Low 模型、Bingham模型、Herschel-Bulkley模型和Carreau/Yasuda模型[48]。

        3.2 數(shù)學(xué)模型的選擇
        對(duì)流變學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行多種數(shù)學(xué)模型擬合后，一般通過(guò)擬合程度R2來(lái)選擇最適宜的數(shù)學(xué)模型。Zamani 等[49]在對(duì)蕁麻種子膠分散體的流變曲線數(shù)據(jù)進(jìn)行不同種數(shù)學(xué)模型的擬合，發(fā)現(xiàn)Herschel-Bulkley 模型的R2在0.997 ~ 0.999之間，為最優(yōu)選擇。Panea等[48]使用了Bingham、Casson、Ostwald-de Waele和 Herschel-Bulkley等模型對(duì)新型膠原蛋白-右旋糖酐-氧化鋅復(fù)合材料的流變學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，發(fā)現(xiàn)Herschel-Bulkley 模型的R2在0.9931 ~ 0.9976 之間，為最優(yōu)選擇。Ghica等[50]蕁麻籽膠的流變學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，發(fā)現(xiàn)相比于Casson 和 Ostwald-de Waele模型，Herschel-Bulkley 模型的R2在0.997 ~ 0.999 之間，為最合適模型，并確定了模型中各參數(shù)的范圍。

        4、結(jié)論與展望
        在半固體制劑的研發(fā)過(guò)程中，表面活性劑種類和用量、制備過(guò)程中油相加入水相的速度、均質(zhì)速度及其時(shí)間等均可能對(duì)流變學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生較明顯差異，因此測(cè)定不同流變學(xué)參數(shù)可以迅速和精準(zhǔn)地反映皮膚外用制劑的內(nèi)部行為，可作為制劑處方和制備工藝的有力區(qū)分工具。同時(shí)，流變學(xué)性質(zhì)還可以指導(dǎo)制劑的穩(wěn)定性，良好的流變性質(zhì)可在較大程度上保證制劑具有較好的物理穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性。

        目前，流變學(xué)研究主要集中應(yīng)用于化工和食品領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)在藥學(xué)領(lǐng)域方面較少深入研究，但其已受到藥學(xué)界的廣泛關(guān)注，且愈發(fā)成為皮膚外用制劑研發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵參數(shù)。然而，制劑中處方和工藝對(duì)流變學(xué)性質(zhì)的影響機(jī)制還未有較深入研究，且與其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性的聯(lián)系也尚未進(jìn)行深入研究。因此，需要深入探究流變學(xué)性質(zhì)的形成機(jī)制，研究其與制劑其他關(guān)鍵參數(shù)的相關(guān)性，通過(guò)詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及分析，進(jìn)行合理的處方和工藝設(shè)計(jì)，從而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品流變學(xué)的“可設(shè)計(jì)化”。